一队精锐的日本皇军携带细菌武器诡秘出动,要对顽强抵抗的华东战区军民发动灭绝人性的细菌战,但小鬼子还没到达指定战场,计划就破产了,小队长龟田．次郎切腹自尽向天皇谢罪。这一路上究竟发生了什么呢？小鬼子直到死都没搞明白。故事是从一帮土匪抢劫皇军的运钞车开始……
潘长江，郭达联合主演的《举起手来》创造了票房奇迹。媒体总结其成功是“冯小宁导演用喜剧手法玩死小鬼子，广大人民群众热切期待拍续集”。时隔三年，他们再度联手打响抗战喜剧大片《向我开炮》。
《向我开炮》与《举起手来》不能简单的类比，主要原因有两点：其一，本片的剧本是在《举起手来》成功经验的基础上运量了三年才成的，将在剧情设定上更加符合商业喜剧片，简言之就是肯定要比《举起手来》更加好看；其二，由于《举起手来》的成功，本片吸引了港资的参与，在雄厚资金的支持下在战争场面和特效制作上都远远超越《举起手来》。